Cultura Mississippi s-a răspândit în sud-est și vest unei regiuni în apropierea coastei atlantice, la marginea câmpiei, de la Golful Mexic până la vest, deși s-a dezvoltat în special în zona situată de-a lungul fluviului Mississippi.
Una dintre trăsăturile distinctive ale acestei culturi a fost construirea de movile mari, continuând tradiția culturilor precedente Mound Builders. Oamenii care au aparținut acestor culturi din Mississippi au dezvoltat cultura porumbului și alte culturi intensive, au participat la o vastă rețea comercială și au format o societate complexă stratificată.
Cultura din Mississippi a apărut în jurul anului 1000 d.Hr., urmând culturile cu agricultură mai puțin intensivă și cu o organizație mai puțin centralizată, cele ale perioadei Woodland (perioada silvicolă), o perioadă care se întinde pe aproximativ trei milenii ( două în ultimele milenii de dinainte de Christos și alta în primul mileniu de după Christos) și care succede perioadei arhaice și precede perioada mississippiană.
Cel mai mare sit al acestei populații, Cahokia – situat în apropierea de actualul oraș East Saint Louis – a atins probabil o populație de peste 20.000 de oameni. Populația agricolă din regiune a defrișat pădurile pentru a face agricultură. Conform studiilor recente ale arheologului William Woods, Cahokia ar fi deviat cursul fluviului Mississippi la Canteen Creek pentru a rezolva problema lipsei de apă. Dar aceste mari lucrări de canalizare conjugate cu defrișările masive au provocat inundații catastrofale.
La momentul de vârf, între secolele XII-XIII, Cahokia a fost cel mai mare oraș din America de Nord, cu toate că orașe mult mai mari au fost construite în Mezoamerica și America de Sud. Movila de călugări, marele centru ceremonial al populației Cahokia, rămâne cea mai mare construcție de lut pe tot parcursul preistoriei Lumii Noi: având o înălțime de 30,4 m, ocupa o suprafață de 6,4 ha. Această cultură a ajuns la apogeul ei către anii 1200-1400, iar în majoritatea siturilor, pare să fi intrat în declin înainte de sosirea europenilor.
Orașul Cahokia a fost abandonat înainte de venirea europenilor în America. Căderea lui este însă extrem de dificil de explicat. Unii cred că inundațiile catastrofale din secolul XIII ar fi dus la declinul și abandonarea acestui oraș prosper și mare. În ceeași perioadă, un seism puternic a provocat stricăciuni serioase, iar orașul nu a mai putut să fie refăcut.
După venirea conchistadorilor în America, multe situri mississippiene au fost vizitate. De exemplu, expediția lui Hernando de Soto din 1540, un conchistador explorator care căuta o trecătoare spre “marea Sudului care să deschidă calea spre China, urmărind astfel aceleași obiective pe care le-au avut Juan Ponce de Leon în 1531, Lucas de Ayllon, în 1526 și de Panfilo de Narvaez în 1527 .
Dar această expediție spaniolă a avut consecințe destul de dezastruoase pentru ambele părți. Spre deosebire de expedițiile spaniole din America Centrală care au cucerit vaste imperii cu relativ puțini oameni, membrii expediției lui Soto s-au rătăcit în sud-estul Americii, timp de patru ani, din ce în ce mai puțini și mai zdrențuiți, pierzând mulți bărbați și echipamente, pentru a ajunge în cele din urmă în Mexic, cu efectivul extrem de împuținat.
Hernando de Soto a murit de febră în februarie, 1542, pe malul vestic al fluviului Mississippi, într-un sat indian numit Guachoya (în apropiere de actualul McArthur în Arkansas).
Populația locală a fost însă mult mai grav afectată din cauza dezorganizării sociale și a bolilor introduse de expediția spaniolă care a decimat populațiile. Până când europenii s-au întors în regiune, o sută de ani mai târziu, aproape toate grupările de populații mississippiene au dispărut, iar zonele întinse ale teritoriului lor erau practic nelocuite.
